Xenical

Farmakodynamika

Xenical jest swoistym inhibitorem lipaz żołądkowo-jelitowych o długotrwałym działaniu. Jego działanie terapeutyczne odbywa się w świetle żołądka i jelita cienkiego i polega na tworzeniu kowalencyjnego wiązania z aktywnym regionem serynowym lipaz żołądkowych i trzustkowych. W tym przypadku inaktywowany enzym traci zdolność do rozkładania tłuszczów spożywczych w postaci trójglicerydów na wchłanialne wolne kwasy tłuszczowe i monoglicerydy. Ponieważ niestrawione trójglicerydy nie są wchłaniane, wynikające z tego zmniejszenie spożycia kalorii prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Zatem działanie terapeutyczne leku odbywa się bez wchłaniania do krążenia ogólnoustrojowego.

Sądząc po wynikach zawartości tłuszczu w kale, działanie orlistatu rozpoczyna się 24–48 godzin po spożyciu. Po odstawieniu leku zawartość tłuszczu w kale po 48–72 godzinach zwykle powraca do poziomu sprzed rozpoczęcia terapii.

Farmakokinetyka

• Ssanie - u  ochotników o prawidłowej masie ciała i otyłości ogólnoustrojowe działanie leku jest minimalne. 8 godzin po doustnym podaniu leku nie można było ustalić niezmienionego orlistatu w osoczu, co oznacza, że ​​jego stężenie jest niższe niż 5 ng / ml. 
  Zasadniczo po podaniu dawek terapeutycznych niezmieniony orlistat w osoczu wykryto tylko w rzadkich przypadkach, a jego stężenia były wyjątkowo małe (<10 ng / ml lub 0,02 μmol). Nie było żadnych oznak kumulacji, co potwierdza, że ​​wchłanianie leku jest minimalne.
• Dystrybucja - Objętości dystrybucji nie można ustalić, ponieważ lek jest bardzo słabo wchłaniany. In vitro orlistat wiąże się w ponad 99% z białkami osocza (głównie lipoprotein i albuminy). W minimalnych ilościach orlistat może przenikać czerwone krwinki.
• Metabolizm - sądząc po danych uzyskanych w eksperymencie na zwierzętach, metabolizm orlistatu odbywa się głównie w ścianie jelita. W badaniu z udziałem osób otyłych stwierdzono, że około 42% minimalnej frakcji leku, która podlega wchłanianiu ogólnoustrojowemu, stanowią dwa główne metabolity - M1 (czteroczłonowy zhydrolizowany pierścień laktonowy) i M3 (M1 z rozszczepionym N- formyl leucyna). 
  Cząsteczki M1 i M3 mają otwarty pierścień β-laktonu i wyjątkowo słabo hamują lipazę (odpowiednio 1000 i 2500 razy słabszą niż orlistat). Biorąc pod uwagę tak niską aktywność hamującą i niskie stężenia w osoczu (średnio odpowiednio 26 i 108 ng / ml) po przyjęciu dawek terapeutycznych, metabolity te uważa się za nieaktywne farmakologicznie.
• Hodowla - badania u osób z prawidłową i nadwagą wykazały, że główną drogą eliminacji jest eliminacja niewchłanialnego leku z kałem. Z kałem wydalono około 97% przyjętej dawki leku, z 83% w postaci niezmienionego orlistatu. 
  Całkowite wydalanie przez nerki wszystkich substancji strukturalnie związanych z orlistatem wynosi mniej niż 2% przyjętej dawki. Czas do całkowitego wyeliminowania leku z organizmu (z kałem i moczem) wynosi 3-5 dni. Proporcja dróg wydalania orlistatu u ochotników z prawidłową i nadwagą była taka sama. Zarówno orlistat, jak i metabolity M1 i M3 mogą być wydalane z żółcią.
• Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych - Stężenia orlistatu w osoczu i jego metabolitów (M1 i M3) u dzieci nie różnią się od tych u dorosłych, porównując te same dawki leku. Dzienne wydalanie tłuszczu z kałem stanowiło 27% przyjmowania pokarmu podczas leczenia orlistatem i 7% podczas przyjmowania placebo.

Wskazania leku Xenical

Długotrwałe leczenie pacjentów z otyłością lub pacjentów z nadwagą, w tym z czynnikami ryzyka związanymi z otyłością, w połączeniu z dietą umiarkowanie hipokaloryczną;

w skojarzeniu z lekami hipoglikemicznymi (metformina, pochodne sulfonylomocznika i / lub insulina) lub umiarkowanie hipokaloryczną dietą u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy mają nadwagę lub otyłość.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na lek lub inne składniki zawarte w kapsułce; przewlekły zespół złego wchłaniania; cholestaza.

Ciąża i laktacja

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt nie obserwowano działania teratogennego i embriotoksycznego leku. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie należy oczekiwać podobnego działania u ludzi. Jednak ze względu na brak danych klinicznych Xenical nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży.

Wydalanie orlistatu z mlekiem matki nie było badane, dlatego nie należy go stosować podczas karmienia piersią.

Skutki uboczne

Do opisania częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥1 / 10), często (≥1 / 100, <1/10), rzadko (≥1 / 1000, <1/100), rzadko ( ≥1 / 10000, <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Niekorzystne reakcje na orlistat występowały głównie z przewodu pokarmowego i były spowodowane działaniem farmakologicznym leku, który zapobiega wchłanianiu tłuszczów spożywczych. Bardzo często odnotowywano takie zjawiska, jak tłuste wydzielanie z odbytnicy, gaz z pewną ilością wydzieliny, bezwzględną potrzebę wypróżnienia, steatorrhea, zwiększoną częstotliwość wypróżnień, luźne stolce, wzdęcia, bóle brzucha lub dyskomfort.

Ich częstotliwość rośnie wraz ze wzrostem zawartości tłuszczu w żywności. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i nauczyć ich, jak je eliminować poprzez lepszą dietę, zwłaszcza w odniesieniu do zawartej w nim tłuszczu. Stosowanie diety niskotłuszczowej zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, a tym samym pomaga pacjentom kontrolować i regulować spożycie tłuszczu.

Z reguły te działania niepożądane są łagodne i przemijające. Wystąpiły we wczesnych stadiach leczenia (w ciągu pierwszych 3 miesięcy), a większość pacjentów miała nie więcej niż jeden epizod takich reakcji.

W leczeniu Xenicalu następujące działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego często występują „miękkie” stolce, ból lub dyskomfort w odbytnicy, nietrzymanie stolca, wzdęcia, uszkodzenie zębów, choroby dziąseł.

Bardzo często zauważano - bóle głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, grypę; często - infekcje dolnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych, bolesne miesiączkowanie, lęk, osłabienie.

Opisano rzadkie przypadki reakcji alergicznych, których głównymi objawami klinicznymi były swędzenie, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli i anafilaksja.

Opisano bardzo rzadkie przypadki pęcherzowej wysypki, zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej, a także pojedyncze, być może poważne przypadki rozwoju zapalenia wątroby (nie ustalono związku przyczynowego z mechanizmami rozwoju Xenical lub patofizjologicznymi ).

Przy jednoczesnym wyznaczeniu Xenical i antykoagulantów zdarzały się przypadki zmniejszenia protrombiny, wzrostu MNO.

Zgłaszano przypadki krwawienia z odbytu, zapalenia uchyłków, zapalenia trzustki i kamicy żółciowej (nieznana częstość występowania).

U pacjentów z cukrzycą typu 2 charakter i częstość zdarzeń niepożądanych były porównywalne z tymi u osób bez cukrzycy z nadwagą i otyłością. Jedynymi nowymi działaniami niepożądanymi, które występowały z częstością> 2% i ≥1% w porównaniu z placebo, były stany hipoglikemiczne (które mogą wynikać z lepszej kompensacji metabolizmu węglowodanów) i wzdęcia.

Interakcja

Nie stwierdzono interakcji z amitryptyliną, atorwastatyną, biguanidami, digoksyną, fibratami, fluoksetyną, losartanem, fenytoiną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, fenterminą, prawastatyną, warfaryną, nifedypiną GITS (układ terapeutyczny przewodu pokarmowego) i nifedypiną o powolnym uwalnianiu (sibutramina lub sibutramina) w sprawie badań interakcji leków). Konieczne jest jednak monitorowanie skuteczności MNO podczas jednoczesnego leczenia warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Przy równoczesnym podawaniu z Xenicalem zaobserwowano zmniejszenie wchłaniania witamin A, D, E, K i beta-karotenu. Jeśli zalecane są multiwitaminy, należy je przyjmować co najmniej 2 godziny po zażyciu Xenicalu lub przed snem.

Przy jednoczesnym podawaniu Xenicalu i cyklosporyny odnotowano zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu, dlatego zaleca się częstsze oznaczanie stężenia cyklosporyny w osoczu przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny i Xenicalu.

Podczas przepisywania amiodaronu podczas terapii Xenical odnotowano zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na amiodaron i desetyloamiodaron (o 25-30%), jednak ze względu na złożoną farmakokinetykę amiodaronu znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne. Dodanie leku Xenical do długotrwałej terapii amiodaronem może prawdopodobnie prowadzić do zmniejszenia działania terapeutycznego amiodaronu.

Należy unikać jednoczesnego podawania Xenicalu i akarbozy ze względu na brak badań farmakokinetycznych.

Dawkowanie i sposób podawania

Wewnątrz, dla dorosłych - 1 kapsułka. (120 mg) z każdym głównym posiłkiem (w trakcie lub nie później niż 1 godzinę po posiłku). Jeśli pominiesz posiłek lub jedzenie nie zawiera tłuszczu, możesz również pominąć posiłek.

Zwiększenie dawki orlistatu powyżej zalecanego (120 mg 3 razy dziennie) nie prowadzi do zwiększenia jego działania terapeutycznego. Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane. Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności wątroby lub nerek nie jest wymagane. Bezpieczeństwo i skuteczność Xenical u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Przedawkować

W badaniach klinicznych z udziałem osób z prawidłową masą ciała i otyłych pacjentów pojedynczym dawkom 800 mg lub wielokrotnym dawkom 400 mg 3 razy dziennie przez 15 dni nie towarzyszyło pojawienie się znaczących zdarzeń niepożądanych. Ponadto istnieje doświadczenie w stosowaniu orlistatu w dawce 240 mg 3 razy dziennie przez 6 miesięcy u otyłych pacjentów, któremu nie towarzyszył znaczący wzrost częstości zdarzeń niepożądanych.

Objawy: w przypadkach przedawkowania zgłaszano brak zdarzeń niepożądanych lub zdarzenia niepożądane nie różniły się od obserwowanych podczas przyjmowania leku w dawkach terapeutycznych.

Leczenie: w przypadku poważnego przedawkowania preparatu Xenical zaleca się obserwację pacjenta przez 24 godziny.

Według badań przeprowadzonych na ludziach i zwierzętach wszelkie działania ogólnoustrojowe, które mogą być związane z właściwościami orlistatu hamującymi lipazę, powinny być szybko odwracalne.

Specjalne instrukcje

Xenical jest skuteczny pod względem długoterminowej kontroli masy ciała (zmniejszenie masy ciała i jej utrzymanie na nowym poziomie, zapobieganie powtarzającemu się przyrostowi masy ciała). Leczenie ksenonowe poprawia profil czynników ryzyka i chorób związanych z otyłością, w tym hipercholesterolemią, cukrzycą typu 2 (NIDDM), zaburzoną tolerancją glukozy, hiperinsulinemią, nadciśnieniem tętniczym i zmniejszeniem tłuszczu trzewnego.

W połączeniu z lekami hipoglikemicznymi, takimi jak metformina, pochodne sulfonylomocznika i / lub pochodne insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (BMI ≥ 28 kg / m2) lub otyłością (BMI ≥30 kg / m2) Xenical, w połączeniu z dieta umiarkowanie hipokaloryczna, zapewnia dodatkową poprawę w kompensacji metabolizmu węglowodanów.

W badaniach klinicznych u większości pacjentów stężenia witamin A, D, E, K i beta-karotenu w ciągu dwóch pełnych lat leczenia orlistatem pozostawały w normie. Aby zapewnić odpowiednie spożycie wszystkich składników odżywczych, można przepisać multiwitaminy.

Pacjent powinien otrzymać zbilansowaną, umiarkowanie hipokaloryczną dietę zawierającą nie więcej niż 30% wartości odżywczej w postaci tłuszczów. Zalecana jest dieta bogata w owoce i warzywa. Dzienne spożycie tłuszczów, węglowodanów i białek należy podzielić na trzy główne metody.

Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego może wzrosnąć, jeśli Xenical stosuje się w diecie bogatej w tłuszcze (na przykład 2000 kcal / dzień, z czego ponad 30% jest w postaci tłuszczów, co odpowiada około 67 g tłuszczu ). Dzienne spożycie tłuszczów należy podzielić na trzy główne dawki. Jeśli Xenical jest przyjmowany z pokarmami bardzo bogatymi w tłuszcz, prawdopodobieństwo reakcji żołądkowo-jelitowych wzrasta.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniu masy ciała podczas leczenia produktem Xenical towarzyszy poprawa kompensacji metabolizmu węglowodanów, co może pozwolić lub wymagać zmniejszenia dawki leków hipoglikemizujących.