Priligy

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Dapoksetyna jest silnym selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Wytrysk u ludzi jest regulowany przede wszystkim przez współczulny układ nerwowy. Wytrysk jest wyzwalany przez centrum odruchu kręgosłupa z udziałem pnia mózgu, na który wpływa przede wszystkim szereg jąder mózgu (jądra przyśrodkowe i przedkomorowe). Mechanizm działania dapoksetyny w przedwczesnym wytrysku jest prawdopodobnie związany z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny przez neurony i późniejszym wzrostem działania neuroprzekaźników na receptory pre- i postsynaptyczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Skuteczność preparatu Priligy w leczeniu przedwczesnego wytrysku została ustalona w pięciu badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo, w których randomizowano ogółem 6081 pacjentów. Pacjenci mieli ponad 18 lat. 6 miesięcy przed włączeniem tych osób do badania miały one przedwczesny wytrysk w większości aktów seksualnych. Przedwczesny wytrysk określono zgodnie z kryteriami diagnostycznymi DSM-IV (Wytyczne dotyczące diagnozy i statystyki zaburzeń psychicznych): krótki czas początku wytrysku (czas utajony wytrysku dopochwowego [IELT, czas od penetracji pochwy do czasu wytrysku dopochwowego ] wynosi mniej niż dwie minuty, co zmierzono za pomocą stopera w czterech badaniach), słaba kontrola nad wytryskiem,

Osoby z innymi typami zaburzeń seksualnych, w tym z zaburzeniami erekcji, a także osoby stosujące inne leki w leczeniu ZP zostały wykluczone ze wszystkich badań. Wyniki wszystkich randomizowanych badań są porównywalne. Skuteczność zaobserwowano po 12 tygodniach leczenia. Jedno badanie obejmowało pacjentów zarówno z krajów UE, jak i innych krajów, czas ich leczenia wynosił 24 tygodnie. W badaniu randomizowano 1162 pacjentów, 385 przyjmowało placebo, 388 pacjentów przyjmowało Priligy 30 mg, jeśli było to konieczne, 389 pacjentów przyjmowało Priligy 60 mg, jeśli było to konieczne. Średnią wartość i średni IELT (dopochwowy czas opóźnienia wytrysku) na koniec badania przedstawiono w tabeli 1 oraz całkowity rozkład pacjentów.

Wielkość wydłużenia IELT była związana z wyjściowym IELT i była zmienna u poszczególnych pacjentów: kliniczne znaczenie skuteczności leczenia Priligy wykazano w danych wskaźnikach skuteczności i analizie danych pacjentów z efektem terapeutycznym.

Pacjent z efektem terapeutycznym zdefiniowano jako mający co najmniej wzrost kontroli wytrysku kategorii 2 plus co najmniej spadek zaburzeń wytrysku kategorii 1. Statystycznie większość pacjentów miała efekt terapeutyczny w każdej grupie stosującej Priligy w porównaniu z grupą placebo na koniec badania: tydzień 12 lub 24. Wyższy odsetek pacjentów z efektem terapeutycznym w grupie Priligy wyniósł 30 mg (11,1 % - 95%). CI [7,24; 14,87]) i Priligy 60 mg (16,4% - 95% CI [13,01; 19,75]) w porównaniu z grupą placebo w 12. tygodniu (analiza uogólniona).

Znaczenie kliniczne efektu leczenia produktem Priligy przedstawiono jako przykład grupy do pomiaru wyniku ogólnego wrażenia klinicznego pacjenta (CGIC), w której pacjenci byli proszeni o porównanie przedwczesnego wytrysku od samego początku badania , z gradacją odpowiedzi od „znacznie lepszej” do „znacznie gorszej”. Pod koniec badania (24 tydzień) 28,4% (grupa 30 mg) i 35,5% (grupa 60 mg) zgłosiło, że ich stan był lepszy lub znacznie bardziej preferowany w porównaniu z 14% w grupie placebo. Również 53,4% i 65,6% pacjentów przyjmujących Priligy, odpowiednio, 30 mg i 60 mg, zgłosiło, że ich stan był co najmniej nieznacznie lepszy w porównaniu z 28,8% w grupie placebo.

Farmakokinetyka

Dapoksetyna jest szybko wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max) około 1-2 godziny po podaniu. Biodostępność wynosi 42% (zakres 15–76%), aw zakresie od 30 mg do 60 mg, Cmax i AUC (pole pod krzywą) wzrosły proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podawaniu wartości AUC dla dapoksetyny i aktywnego metabolitu demetylodoksetyny wzrosły o około 50% w porównaniu do wartości AUC po zażyciu leku w pojedynczej dawce. Jedzenie tłustych potraw nieznacznie obniżyło Cmax (o 10%) i nieznacznie zwiększyło AUC dapoksetyny (o 12%), a także nieznacznie wydłużyło czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia dapoksetyny. Zmiany te nie były istotne klinicznie. Priligy można przyjmować bez względu na posiłki.

Dystrybucja.  In vitro 99% dapoksetyny wiąże się z białkami osocza u ludzi. Aktywny metabolit desmetylodoksetyna wiąże się z białkami w 98,5%. Średnia objętość dystrybucji dapoksetyny w równowadze wynosi 162 litry.

Metabolizm . Według badań in vitro, dapoksetyna jest metabolizowana przez liczne układy enzymatyczne w tkance wątroby i nerek (głównie CYP2D6, CYP3A4) i flawiny zawierające monooksygenazę (FMO1). Po zażyciu 14C-dapoksetyny jest ona aktywnie metabolizowana z wytworzeniem licznych metabolitów, obejmujących przede wszystkim takie szlaki biotransformacji N-utleniania, N-demetylacji, hydroksylacji naftylu, glukuronidacji i siarczanowania. Istnieją dowody na działanie ogólnoustrojowe pierwszego fragmentu po spożyciu.

Większość substancji krążących w osoczu to nienaruszona dapoksetyna i N-tlenek dapoksetyny. Wiązania i transport in vitro, badania wykazały, że N-tlenek dapoksetyny jest nieaktywny. Dodatkowe metabolity, w tym desmetylodapoksetyna i didesmetylodoksetyna, stanowiły mniej niż 3% całkowitej ilości substancji w osoczu związanych z lekiem. Badania wiązania in vitro wykazały, że demetylodapoksetyna i dapoksetyna mają tę samą skuteczność, a aktywność demetylodapoksetyny wynosi około 50% aktywności dapoksetyny. Stężenie wolnej demetylodapoksetyny (AUC i Cmax) wynosi odpowiednio 50% i 23% stężenia wolnej dapoksetyny.

Wniosek. Metabolity dapoksetyny są wydalane głównie z moczem w postaci koniugatów. Substancja czynna w niezmienionej postaci w moczu nie wykazała. Po podaniu początkowy okres półtrwania dapoksetyny (farmakokinetyka) wynosił około 1,5 godziny, poziom w osoczu był mniejszy niż 5% maksymalnego stężenia 24 godziny po podaniu, a końcowy okres półtrwania wynosił około 19 godzin, podobnie jak końcowy okres półtrwania demetylodapoksetyny.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Metabolit demetylodoksetyna promuje działanie farmakologiczne produktu Priligy, w szczególności gdy zwiększa się działanie demetylodoksetyny. Poniżej znajduje się wzrost wskaźników frakcji aktywnej w niektórych grupach pacjentów. Jest to wynikiem wolnego działania dapoksetyny i demetylodapoksetyny. Dapoksetyna demetylowa ma taką samą moc jak dapoksetyna. Wstępne obliczenia przewidują równomierny rozkład desmetylodoksetyny w ośrodkowym układzie nerwowym, ale nie wiadomo, czy tak się stanie.

Race . Analiza farmakologii klinicznej pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny nie wykazała statystycznie istotnych różnic u pacjentów różnych ras.

Analiza badania farmakologii klinicznej po podaniu pojedynczej dawki dapoksetyny w dawce 60 mg nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między przedstawicielami Latynosów, a także ras rasy białej, negroidalnej i mongoloidalnej. Przeprowadzono badania kliniczne w celu porównania farmakokinetyki dapoksetyny u Japończyków i Europejczyków i stwierdzono, że Japończycy mają wyższy poziom dapoksetyny w osoczu (10-20%) (pole pod krzywą i maksymalne stężenie) z powodu mniejszej masy ciała. Nie oczekuje się znaczącego efektu klinicznego, jeśli stężenie jest nieco wyższe.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

Analiza farmakologiczna pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny nie wykazała istotnych różnic w farmakokinetyce (Cmax, AUC inf, Tmax) zdrowych starszych mężczyzn i zdrowych młodych mężczyzn. Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone dla pacjentów w tej grupie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

Kliniczne badanie farmakologiczne stosowania pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny przeprowadzono u pacjentów z łagodnym (klirensem kreatyniny od 50 do 80 ml / min), umiarkowanym (klirensem kreatyniny od 30 do <50 ml / min) i ciężkim zaburzeniem czynności nerek upośledzenie (klirens kreatyniny <30 ml / min) i pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny> 80 ml / min). Nie obserwowano tendencji do zwiększania AUC dapoksetyny ze zmniejszeniem czynności nerek. AUC u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek było około 2 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, chociaż dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Farmakokinetyka dapoksetyny nie była oceniana u pacjentów wymagających hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość wolnego Cmax dapoksetyny jest zmniejszona o 28%, a wartość wolnego AUC pozostaje niezmieniona. Wolna wartość Cmax i AUC frakcji aktywnej (suma wolnego wpływu dapoksetyny i demetylodapoksetyny) została zmniejszona odpowiednio o 30% i 5%. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość wolnego Cmax dapoksetyny pozostaje praktycznie niezmieniona (spadek o 3%), a wolna wartość AUC wzrasta o 66%. Wolne Cmax i AUC aktywnej frakcji dapoksetyny i demetylodapoksetyny były praktycznie odpowiednio niezmienione i podwojone.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wartość wolnego Cmax dapoksetyny zmniejszyła się o 42%, ale wartość wolnego AUC wzrosła o około 223%. C max i AUC frakcji aktywnej miały podobne zmiany.

WSKAZANIA

Leczenie przedwczesnego wytrysku (PE) u dorosłych mężczyzn w wieku od 18 do 64 lat. Priligy jest zalecany tylko pacjentom, którzy spełniają następujące kryteria: • Utajony czas wytrysku dopochwowego (IELT) jest krótszy niż dwie minuty; • uporczywy lub powtarzający się wytrysk po minimalnej stymulacji seksualnej przed penetracją seksualną, w jej trakcie lub wkrótce po niej, co następuje wcześniej niż pożądany moment pacjenta; • silny stres lub trudności, które pojawiły się w relacjach interpersonalnych w wyniku WF;

Brak kontroli nad początkiem wytrysku; 

początek przedwczesnego wytrysku w większości prób stosunku płciowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Priligy należy przyjmować, jeśli to konieczne, wyłącznie w ramach leczenia - przed domniemanym stosunkiem seksualnym. Priligy nie może być przepisywany w celu opóźnienia wytrysku u mężczyzn, u których nie zdiagnozowano PE.

PRZECIWWSKAZANIA

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku. 
• Niewydolność serca (NYHA klasy II-IV). 
• Zaburzenia przewodzenia, takie jak blok przedsionkowo-komorowy lub zespół osłabienia węzła zatokowego. 
• Ciężka choroba niedokrwienna serca. 
• Poważny brak zastawek serca. 
• Historia omdlenia. 
• Historia manii lub ciężkiej depresji. 

Jednoczesne podawanie inhibitorów MAO (inhibitorów MAO) lub jeśli minęło mniej niż 14 dni po zakończeniu ich podawania. Priligy należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO. 
Jednoczesne stosowanie tiorydazyny lub w ciągu 14 dni po zakończeniu podawania. Stosowanie leku Priligy należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia tiorydazyną.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny-noradrenaliny (SIZSN), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA)) lub innych leków roślinnych z serotoninergicznymi tryptanami o działaniu podobnym do tri-fito-L, tramadol, linezol lit, Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)] lub w ciągu 14 dni po anulowaniu tych leków / produktów ziołowych. Tych leków / preparatów ziołowych nie należy przyjmować w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku Priligy.

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYPZA4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, nefazodon, nelfinawir, atazanawir itp. (Patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). 

INTERAKCJA Z INNYMI LEKAMI I INNYMI RODZAJAMI INTERAKCJI

Podczas przyjmowania SSRI w skojarzeniu z inhibitorami MAO zgłaszano poważne reakcje, niekiedy zakończone zgonem, które obejmowały hipertermię, sztywność, mioklonię, zaburzenia autonomicznego układu nerwowego z możliwym występowaniem szybkich zmian funkcji życiowych, a także zmian w stan psychiczny, w tym silne pobudzenie, popadanie w majaczenie i dla kogo. Takie reakcje zgłaszano również u pacjentów, którzy niedawno zakończyli przyjmowanie SSRI i zaczęli przyjmować inhibitory MAO. Odnotowano pojedyncze przypadki z objawami przypominającymi złośliwy zespół przeciwpsychotyczny. Dane dotyczące łącznego stosowania SSRI i inhibitorów MAO z badań na zwierzętach sugerują, że leki te mogą działać synergicznie, podnosząc ciśnienie krwi i powodując pobudzenie. Dlatego nie należy stosować produktu Priligy w skojarzeniu z inhibitorami MAO lub w ciągu 14 dni po ich anulowaniu. Inhibitory MAO nie powinny być przyjmowane w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku Priligy.

Możliwa interakcja z tiorydazyną.

Przyjmowanie tiorydazyny powoduje wydłużenie odstępu QTk, co jest związane z występowaniem ciężkich arytmii komorowych. Leki takie jak Priligy, które hamują izoenzym CYP2D6, prawdopodobnie hamują metabolizm tiorydazyny. Oczekuje się, że wynikający z tego podwyższony poziom tiorydazyny prowadzi do wyraźniejszego wydłużenia odstępu QTk. Priligy nie należy stosować w skojarzeniu z tiorydazyną ani w ciągu 14 dni po jej odstawieniu. Tiorydazyny nie należy przyjmować w ciągu 7 dni po przyjęciu leku Priligy.

Leki / preparaty ziołowe o działaniu serotoninergicznym. Podobnie jak w przypadku selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, równoczesne podawanie z lekami ziołowymi / lekami o działaniu serotoninergicznym (w tym inhibitorami MAO, L-tryptofanem, tryptanami, tramadolem, linezolidem, SSRI, SIZZNS (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), litem i Hypericum preparaty na bazie (Hypericum perforatum) mogą prowadzić do zwiększenia częstotliwości działania serotoniny. Produktu Priligy nie należy stosować w skojarzeniu z innymi SSRI, inhibitorami MAO lub innymi lekami ziołowymi o serotoninergicznym mechanizmie działania lub w ciągu 14 dni po ich anulowaniu. W podobny sposób,

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy.

Nie przeprowadzono systematycznej oceny przyjmowania leku Priligy razem z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy (takimi jak leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, nasenne o działaniu uspokajającym) u pacjentów z przedwczesnym wytryskiem. Dlatego, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu Priligy i tych leków, zaleca się ostrożność.